martes, 17 de abril de 2012

Síndrome de Angelman: ¿cerca de la cura?

Descripción de la imagen:cara de una adolescente con el sindrome
Una nueva investigación, realizada por científicos de la Universidad de Carolina del Norte, da cuenta de que se está en los umbrales de la posibilidad de revertir, total o parcialmente, los efectos del Síndrome de Angelman. Si bien todavía en la etapa de experimentación con animales, los resultados son más que alentadores.
Para comenzarEl Síndrome de Angelman, descubierto a mediados de los años sesenta por el Dr. Harry Angelman, pediatra inglés, es una enfermedad genética que afecta a aproximadamente uno de cada 12 o 20.000 nacidos, con una leve predominancia de los varones sobre las mujeres, la cual no es significativa.
Pese a lo relativamente reciente de su existencia, se sabe dónde se ubica el defecto que lo produce: en el cromosoma 15, región q 11-13. Comparte esta locación con el síndrome de Prader-Willi.
La persona, al gestarse, recibe dos copias de los cromosomas, una materna y otra paterna. Lo usual es que algunos genes se expresen en el cromosoma proveniente de la madre y otros, a través del que se hereda del padre. Si por alguna razón, el que no logra activarse o lo hace deficientemente es el materno, se produce el Síndrome de Angelman; si el que falla es el paterno, su consecuencia es el Síndromede Prader-Willi, obviamente, con consecuencias distintas.
El SA puede producirse por delección o mutación de un gen específico, el llamado Ube3. La proteína que produce es clave para permitir a las células, sobre todo a las neuronas, hacer pasar las señales eléctricas y químicas a otras. Como hay dos, podría presumirse que, fallando el materno, el paterno debería asumir las funciones faltantes, pero este, aunque intacto, permanece silenciado o dormido, es decir que, borrado o imperfecto uno, el otro no consigue expresarse.
Las consecuencias
Como resultado de esta problemática, la persona portadora del Síndrome presenta las características conocidas más recurrentes:
- Retraso severo.
- Reducida o nula capacidad lingüística en la expresión. Utilizan mucho mejor el no verbal.
- Poca coordinación motriz, con afectación del equilibrio y el movimiento, ataxia, temblores, sacudidas, aleteos de manos.
- Gran excitabilidad, con aparente estado de alegría constante, con risas y carcajadas.
- Hipermotricidad.
- Falta de atención.
- Convulsiones de tipo epiléptico en aproximadamente el 80% de los casos, que suelen manifestarse a partir de los 3 años.
- Problemas relativos al sueño: duermen pocas horas y suelen despertarse varias veces durante la noche.
Asimismo, presentan algunas características físicas que, aunque no las comparten todos los individuos, pueden presentar una frecuencia de entre el 20 y el 80%.
En lo que hace al aspecto facial, la boca suele ser grande, con labio superior fino, con tendencia a que la lengua se halle fuera, con una expresión sonriente, dientes separados y saliva que escurre.
Entre las referidas a la cabeza, suele apreciarse mayor o menor grado de microcefalia y puede notarse un aplanamiento del occipucio, así como prognatismo mandibular, esto es, la prominencia de la mandíbula, acompañada o no por un maxilar superior pequeño.
También se halla en estas personas que algunas presentan estrabismo, cabello y ojos más claros que los de su entorno familiar, mayor sensibilidad al calor, problemas de succión/deglución, escoliosis, constipación y atracción por el agua, entre otras.
Obviamente, no concurren todas en los casos de personas con SA, sino que algunas presentarán unas y no otras.
Es para destacar que estos síntomas son raramente apreciables en los primeros meses de vida. Lo más corriente es que el diagnóstico se realice recién entre los 2 y los 5 años.
Este resulta muy difícil, por más que existen diversos test y análisis de distintos niveles de precisión (el del cariotipo, el FISH -Fluorescence in situ hybridization-, el de metilación del ADN, el del gen Ube3a, etc.), sin embargo, no todos los pacientes con SA son detectados, por lo que lo que resulta de mayor utilidad es la comprobación clínica de la existencia de los síntomas principales para establecer que se está en presencia de una persona afectada.
TratamientoHasta ahora, el tratamiento se encuentra centrado más en controlar algunos de los síntomas, como las convulsiones, por ejemplo, que genera problemas a la hora de establecer las dosis, o de suministrar ciertos medicamentos que mejoren la performance del sueño.
También es frecuente la utilización de la kinesiología y de la fonoaudiología para lograr un movimiento más controlado y una mayor utilización del lenguaje hablado, así como terapias complementarias de apoyo tales como la musicoterapia o la hidroterapia, entre otras muchas posibles, que buscan rehabilitar algunas funciones ausentes o subrayar aquellas capacidades que poseen estas personas.
Una nueva investigación: ¿antesala de la cura?Decíamos que la delección (la pérdida de un fragmento del ADN de un cromosoma) o las anormalidades que se observan en el cromosoma 15 materno, junto con la inactividad del paterno llevan a que se produzca el Síndrome de Angelman. También hablamos de la posibilidad de que el que está completo asuma el rol del que se halla trunco o mutado.
A fines de 2011, un grupo de científicos del Departamento de Fisiología Celular y Molecular de la Escuela de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, con sede en Chapel Hill, ha anunciado la obtención de notables resultados al respecto, utilizando animales de laboratorio.
Señalan los investigadores que el alelo paterno del UBE 3 A, como es notorio, se halla intacto pero silenciado y que diseñaron una investigación para saber si esa proteína podía ser activada, para que cumpliera todas las funciones, las propias y las ajenas, que le corresponden.
Enfocados en ello, descubrieron dieciséis inhibidores de la topoisomerasa, doce correspondientes al grupo I y cuatro al II, capaces de llevar a cabo la reactivación del UBE 3 A. Para llegar a ello, debieron analizar más de 2.000 drogas que potencialmente podían hacerlo.
Las topoisomerasas son enzimas que actúan sobre la topología del ADN que sirven, entre otras funciones, para controlar la síntesis de proteínas.
Aplicando distintas sustancias, lograron activar el gen en distintas regiones del sistema nervioso, efecto que duró hasta doce semanas después de cesar el suministro de la droga correspondiente.
Uno de los investigadores senior del proyecto, el Dr. Benjamin D. Philpot, señaló: “Sacamos provecho de una herramienta que nos permitió distinguir entre los alelos activos e inactivos. Esa herramienta es un ratón modificado de manera que el gen Ube3a tiene un marcador fluorescente adosado que puede decirnos cuándo un gen está prendido o apagado”.
El experimento se llevó a cabo utilizando drogas existentes aprobadas por la FDA (U.S. Drugs and Food Administration, que es la encargada de evaluar las sustancias utilizadas en la elaboración de medicamentos, en lo que aquí interesa).
El grupo de investigadores descubrió que una topoisomerasa denominada irinotecan (medicamento que se utiliza en el tratamiento del cáncer) y que normalmente se halla en el Sistema Nervioso Central actúa como un fuerte despertador del UBE 3. Junto con ella, halló las demás que también pueden coadyuvar a este efecto.
Cuando aplicaron la droga, descubrieron que “prendían” el alelo paterno en diversas regiones del cerebro y de la espina. Pero lo más importante es que, de acuerdo con los primeros resultados observados, este despertar compensaba la pérdida que presentaba la parte materna en cuanto a cantidad y calidad en comparación con la que mostraban los animales de control, es decir, los normales.
A su vez, el propio Philpot expresó que el interés respecto de esta investigación trasciende lo referido al Síndrome de Angelman, en cuanto a que una baja performance del UBE 3 A lo genera, pero se sospecha que la duplicación del gen materno sería una de las causas del autismo, por lo que, adecuando el método, una vez comprobada fehacientemente la utilidad de las drogas utilizadas, es probable que también sirvan para revertir ciertos casos de autismo.
Paciencia y esperanzaLas asociaciones que se dedican al SA han tomado con sumo optimismo la noticia, refiriendo links a la revista Nature, en donde se ha publicado el artículo que da cuenta de los progresos alcanzados.
La propia página de la Universidad de la que son miembros los investigadores y las entrevistas a las que han accedido ponderan que, si bien el camino parece el correcto y permite albergar las mayores esperanzas, hay que tener en cuenta que la investigación se halla recién en la etapa de trabajo con animales de laboratorio.
El propio Dr. Mark J. Zylka, otro de los científicos intervinientes y coautor de la mencionada comunicación, aseveró que los componentes aún no están listos para ser utilizados en el tratamiento del Síndrome en personas. Según él: “Todavía no sabemos qué efectos colaterales pueden tener (estas drogas) en un gen o genes con secuencia de ADN de estructura similar. Tenemos que averiguar las concentraciones y las dosis óptimas antes de pasar a los ensayos clínicos. Y necesitamos saber cuál droga es la mejor”.
Otros aspectos que todavía deben ser evaluados son los referidos a los efectos a largo plazo, cuál sería la mejor forma de administración (oral, intravenosa, etc.), si estos medicamentos pueden ser tan eficientes en los seres humanos como parecen serlo en los animales y si necesitará modificarse alguno de ellos o aplicarse en compuestos.
De todas maneras, lo que señalan es que creen hallarse en el buen camino, porque los resultados, al menos hasta el momento, son muy alentadores.
La meta que se proponen es avanzar lo más rápidamente posible, sin saltear ningún paso de lo que es una investigación científica, para llegar a la etapa de experimentación con seres humanos y a lo que esperan que sea la cura o cuanto menos, una notable atenuación de las consecuencias del Síndrome de Angelman.

Ronaldo Pellegrini
ronaldopelle@yahoo.com.ar

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