viernes, 17 de agosto de 2012

Hacia la reversión del síndrome de Rett

Descripcion de la imagen:rostro de niña
Es casi unánime la referencia a que el síndrome es consecuencia de una deficiencia proteínica. Estudios de laboratorio han logrado un descubrimiento notable: ratones con Rett inducido, al normalizarse, han regresado a un estado cercano a la normalidad. Se cree que lo mismo será posible en humanos en un futuro relativamente cercano.
Los tiempos de la investigación parecen desesperantemente lentos ante la ansiedad de pacientes y familiares.
En cuanto se decodificó el genoma humano, quizás alentados por el sensacionalismo mediático y el triunfalismo de los cientificistas, se nos hizo creer que ya estaba, que a partir de ese momento transcurriría un lapso breve hasta que un problema genético fuera plenamente subsanable.
Pero ello no ocurrió, porque la complejidad de las estructuras bajo estudio es muy grande y, pese a las ansias de los interesados (pacientes y comercializadores), siempre es preferible ir a lo que da el paso y no apurarse hacia callejones sin salida o alentar falsas esperanzas.
Sin embargo, el abanico de conocimientos al respecto se ha desplegado notablemente y se logró empezar a tener certezas donde antes existían solo sospechas, al menos, respecto de algunas patologías.
Conocer cómo, cuándo, dónde y por qué se produce un disturbio genético es un paso importante, la base sobre la cual es posible que se desarrollen medios preventivos para evitar que se manifieste o, incluso, llegar a la cura.
En ese sentido, los esfuerzos puestos sobre el síndrome de Rett permiten alentar esperanzas no solo de que el mal no progrese, sino que se habla de la posibilidad concreta de su reversión, aunque, con muy buen tino, no se ponen plazos para que ello ocurra.

Breve reseña sobre qué es
Sabemos que en SR es un trastorno neurobiológico complejo, por el cual los infantes que tenían un desarrollo normal hasta un punto, luego involucionan y pierden destrezas y habilidades tales como hablar, caminar, interactuar con los demás, etc. Ello ocurre usualmente entre los 2 y los 4 años, aunque puede manifestarse mucho antes y prácticamente nunca después. También se asocian problemas respiratorios, epilepsia, movimientos repetitivos y dificultades motrices, entre otros síntomas adjuntos.
Afecta mayoritariamente a mujeres, pero también hay varones que pueden portarlo, aunque en un número muchísimo menor y con consecuencias usualmente muchísimo más graves.
Si bien la sobrevida se sitúa en el orden de los 40 o 50 años, en promedio, muchos de ellos (la gran mayoría) no pueden valerse por sí mismos y requieren cuidados especiales.
Es importante señalar que, si bien existe un desorden neuronal, ello no implica la muerte de estas células. Esto es importante, porque si tuviera un sesgo neurodegenerativo, no habría posibilidad de reversión, como sugieren algunos ensayos realizados al respecto, que luego describiremos.

Un poco de genética
Los genes son porciones del ADN, que es donde se encuentra la información necesaria para que una persona (en realidad, cualquier ser viviente) pueda desarrollarse. Casi toda la data se halla en el núcleo de las células, que almacenan el material genético en paquetes que denominamos cromosomas. Lo normal es que un ser humano posea 23 pares de cromosomas, un juego aportado por la madre y el otro, por el padre. Cada uno de los 46 contiene distintos tipos de genes individuales.
A su vez, los genes contienen la información para producir las proteínas, que son las que forman las estructuras de los órganos y de los tejidos. El cuerpo las necesita para sus distintas funciones. Cada proteína realiza una tarea distinta en cada una de las diversas células.
Cualquier mutación en algún gen modifica uno o varios aspectos del mapa original, producto de la herencia genética recibida. Como consecuencia de ello, según cuál de ellos haya cambiado, se pueden presentar distintos tipos de disfunciones.
En el caso del Síndrome de Rett, se sabe desde 1999 cuál es el gen cuya alteración lo produce: es el MeCP2.
Lo que hace este es generar una proteína que es necesaria para el desarrollo del sistema nervioso, sobre todo para el cerebro. Lo que ocurre es que no produce la cantidad necesaria o con la calidad suficiente como para cumplir con su cometido. Ello explica alrededor del 95% de los casos, por lo que subsiste un 5% cuya etiología es desconocida, al menos hasta el momento. Se cree que las limitaciones fácticas en el campo de la investigación pueden ser la causa de que no sea posible detectar su origen, pero que, de todas maneras, el problema es el mismo.
Otro hecho curioso es que algunas personas que tienen un MeCP2 defectuoso no manifiestan síntoma alguno que tenga que ver con el SR.
Por otro lado, suele confundirse herencia con genética. Este Síndrome en particular desdice esa creencia, puesto que, lejos de ser hereditario, el 99% de los casos responden a lo que se denomina mutación espontánea, esto es, no tiene que ver con padres y madres que transmiten el defecto a sus hijos, sino que se produce en el propio sujeto, sin que a la fecha se comprenda cómo ni por qué. Solo en el 1% restante existe un pasaje de la mutación desde los progenitores.
El ADN está formado con cuatro bases de nucleótidos (son moléculas orgánicas, cuya función principal es la transmisión energética celular), que, a su vez, agrupándose de a tres, codifican un aminoácido, la conjunción de varios de los cuales produce un tipo de proteína, que como vimos, es indispensable en el desarrollo y el buen funcionamiento del sistema nervioso.
En el SR (y no solo en él, sino también en otros trastornos genéticos) hay varios tipos de mutaciones, según qué grupos de aminoácidos se ven afectados.
Por un lado, se halla la llamada “frameshift” (o mutación con cambio, desplazamiento o desfase del marco de lectura), que da como consecuencia una lectura equivocada del código genético esperable, produciendo aminoácidos diferentes de los que requiere la proteína original.
También existe otra denominada “missense” (pérdida de sentido), por la cual se incorpora un aminoácido diferente, con lo cual la estructura resultante puede presentarse como inestable o inactiva. Es decir, se produce la proteína MeCP2, pero no funciona como debiera.
A su vez, las “nonsense” (sin sentido), son aquellas que truncan la formación de la proteína, enviando la orden de que está terminada, cuando en realidad no es así. Como resultado, suele inactivarse, pues es más corta de lo que debiera ser.
También se presentan las deleciones, que son la pérdida de un fragmento de ADN de un cromosoma. Puede producirse sobre el final de la cadena o en alguno de sus brazos. Se estima que 1 en 7.000 nacidos vivos porta alguna, la que, dependiendo de qué afecta y del tamaño de la desaparición, puede desde pasar desapercibida a presentar una sintomatología profusa.
Aproximadamente el 90% de los casos de SR proviene de las tres clases de mutaciones, mientras que el 10% restante tiene su origen en deleciones de consideración.
Si bien intervienen muchos factores para determinar la gravedad, y siempre es necesario estudiar cada caso particular, en general, las mutaciones que truncan la proteína son las más severas y, obviamente, cuanto menos se haya borrado de la proteína, mejor será el pronóstico.
Por su parte, en los varones la presencia de SR es exponencialmente más grave, con fallecimiento, en muchos de ellos, dentro de los primeros dos años de vida.
Ello se debe a que las mujeres tienen dos cromosomas X. Cuando el óvulo fecundado se implanta, uno de los dos X se desactiva al azar en cada célula. Ello hace que, al menos teóricamente, ellas tengan la mitad del MeCP2 mutado y la otra mitad no, lo que explica la sobrevida, pese a que el cuadro pueda ser muy severo. Pero también puede que predominen los de uno u otro tipo, lo que explica la variación en cuanto a su manifestación en cada mujer.
En los varones (XY) hay un solo X, por lo que absolutamente toda la MeCP2 se halla afectada, lo que conduce a que la sintomatología sea extremadamente más grave.
A su vez, gracias a la profundización de los estudios genéticos relacionados con el Síndrome, a la disponibilidad de mayor información y al perfeccionamiento no solo del instrumental sino de los objetivos de búsqueda, se está ante la certeza de que las mutaciones relativamente frecuentes del MeCP2 cubrirían un espectro que no solo se refiere al SR. A su vez, este abarcaría muchas más funciones de las que se conocen hasta ahora, puesto que existe en prácticamente todo el cuerpo.
Por otro lado, la metilación, que consiste en la adición de un grupo metilo a una molécula, sirve para conectar y desconectar los genes. Si está presente, estos se inactivan y viceversa.
La metilación forma parte de lo que se conoce como epigenética, que es aquello que va más allá de la genética, es decir todo lo que tiene que ver con factores no genéticos y que determinan a un organismo.
Se sospecha que el SR es una enfermedad epigenética. Ello significa que es posible manipular ciertas cuestiones, como la metilación, que pueden activar o desactivar lo que funciona incorrectamente.

Los estudios
Basados en estos principios, existen en la actualidad dos líneas de investigación que coinciden en varios aspectos.
Uno de ellos, liderado por Huda Zoghbi, profesora del Departamento de Genética Molecular y Humana del Baylor College of Medicine, de Houston, Texas, utilizando sofisticadas herramientas genéticas, logró que animales de laboratorio contrajeran el SR mediante la inhibición del MeCP2.
En pocas semanas, estos ratones adultos comenzaron a perder sus habilidades motoras y a manifestar una sintomatología similar a la de las personas que portan el Síndrome.
A su vez, los mismos investigadores piensan que es posible realizar el efecto inverso, es decir, están intentando desarrollar un tratamiento que devuelva la expresión normal a través de drogas moleculares, lo cual no solo detendría los efectos adversos, sino que sería posible una reversión. Es muy probable, según señalan, que el individuo afectado deba seguir un tratamiento de por vida, lo que, en vistas de las consecuencias que el SR acarrea, resultaría una molestia menor.
Pero también existen experimentos que han llegado un poco más lejos.
Hacia 2007, un equipo a la cabeza del cual se hallaba el Dr. Adrian Bird, profesor e investigador del Wellcome Trust Centre for Cell Biology, de la Universidad de Edimburgo, hizo otro tanto, es decir, indujo el SR en ratones. Las hembras lo contrajeron y los machos murieron, como consecuencia.
Para su sorpresa, cuando en algunas de las sobrevivientes que estaban en condición crítica dejaron de inhibir el MeCP2, estas se recobraron casi completamente.
Ello abrió las expectativas, puesto que hasta ese momento se creía que cuando se presentan problemas neurológicos, ya no hay más nada que hacer, porque no puede retrotraerse la situación. Pero, por lo menos en lo que respecta al Síndrome, esto parece no ser así.
Crearon un nuevo tipo de ratón en el cual la activación/desactivación se pudiera garantizar. Para ello, hicieron que los ratones tuvieran un MeCP2 normal, pero lo bloquearon, de forma que una droga específica pudiera desbloquearlo cuando lo decidieran así.
Una vez que comprobaron que los animales manifestaban los síntomas, suministraron el desbloqueante y los resultados fueron asombrosos: a medida que empezaban a generar la proteína, retrocedía la sintomatología, hasta alcanzar niveles muy cercanos a la normalidad, en la cual no se distinguían los que nunca lo habían padecido de aquellos que se habían repuesto.
Además de la posibilidad de reversión, otro aspecto no menos relevante es que estos estudios muestran que el SR no afecta las estructuras cerebrales, por lo cual no habría daño permanente.

Las perspectivas
Podría creerse que, tras el éxito de esta experiencia, la cura y la reversión del Síndrome de Rett está al alcance de la mano. Sin embargo, los propios científicos explican que si bien estos descubrimientos implican un avance notable, no puede predecirse cuándo estará disponible para seres humanos, puesto que no se puede experimentar con personas de la misma manera como se lo hace con los animales.
Por otro lado, si bien saber que activando la proteína se puede subsanar el problema no implica que ello sea fácil de hacer.
Sin embargo, se hallan en marcha dos investigaciones que apuntan una a la prevención y otra a lograr desarmar el mecanismo que inactiva a la proteína.
Mediante la primera, el Rett Syndrome Research Trust se halla en plena búsqueda de algún tratamiento genético o una droga que incremente la producción de MeCP2. Ello ayudaría a detener el avance del Síndrome. Ello es así, porque si bien se pensó hasta no hace mucho que la inactivación se daba de una sola vez, se ha demostrado que, por el contrario, se va desarrollando en forma paulatina, por lo que aumentar la producción de la proteína en cuanto se detectaran los primeros síntomas llevaría a que no se produjera un deterioro mayor.
La segunda tiene como objetivo lograr lo mismo que se ha conseguido con los ratones: volver a estadios lo más cercano posible a la normalidad.
Asimismo, se reporta que existen varios laboratorios de genética y de producción de medicamentos que se hallan en plena tarea de desarrollar distintos tratamientos que permitan la activación y cada vez se estudia con más detenimiento todo lo relativo al gen, que, por el momento, dista de estar completamente mapeado.

Final
Decíamos que los tiempos de investigación y los de los implicados difieren, pero las novedades son alentadoras.
Falta mucho, es cierto, pero con cada paso se está más cerca y hay ingentes esfuerzos en ese sentido.
Lo importante es no desalentarse y seguir manteniendo la esperanza, porque, cuando se logre hallar un tratamiento o una droga que active la proteína, lo que no parece extremadamente distante, habrá que tener fuerzas para un camino mucho más llano y gratificante: el de la rehabilitación.

Ronaldo Pellegrini
ronaldopelle@yahoo.com.ar

1 comentario:

  1. Muy interesante y esperanzador. Felicitaciones por publicar sobre el tema, de gran importancia en nuestra formacion profesional continua.

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