sábado, 20 de junio de 2015

Trastornos genéticos: Mosaicismo



Los seres humanos portamos 46 cromosomas, pero, en el 3 al 7% de los casos, ese número se ve alterado, presentando 45 o 47, lo que da origen a diversos síndromes. Alrededor del 10% se produce por herencia, pero el 90% restante ocurre por mutación espontánea. Dependiendo del momento en que se produce la disrupción, la afectación puede ser total o parcial. Si ocurre esto último (mosaicismo), la severidad de la condición tiende a ser menor, aunque no siempre es así. Se reseñan seis síndromes y sus particularidades.

Primeras consideraciones

Los seres humanos portamos, normalmente, en nuestras células 46 cromosomas, 23 pares de ellos, dos de los cuales se corresponden con la condición sexual de cada sujeto, XX para las mujeres, XY para los varones.
Nuestra reproducción es sexuada, lo que implica la creación de un nuevo ser a partir de material genético aportado por dos individuos de la misma especie, que se conjugan, dando lugar a una célula primera, llamada huevo o cigoto. Casi inmediatamente de constituida, por un proceso conocido como meiosis (existen dos etapas de ella), esta formación primitiva, compuesta por 46 cromosomas, se duplica y se separa en dos, tomando la mitad de los cromosomas de cada progenitor, lo que se repite (mitosis) hasta completar el número necesario de ellas imprescindible para dar lugar a un nuevosujeto.
A su vez, estas células migran y se ubican en lugares específicos y van especializándose para cumplir las diversas funciones que requiere un ser (en este caso humano) completo, transformándose en neuronas, músculos, sangre, tejido óseo, etc.
En la gran mayoría de los casos, las estimaciones indican que este proceso se cumple sin mayores inconvenientes, pero entre el 3 y el 7% de este desarrollo vital presenta inconvenientes de orden genético, un 10% de los cuales tiene una base hereditaria, mientras que el 90% restante obedece a otras causas que, en general, pese a sospechas puntuales respecto de ciertos factores (sustancias consumidas durante el embarazo, infecciones, exposición a elementos tóxicos, cuestiones de añosidad de madre y/o padre, etc.) que podrían actuar como viabilizadores, permanecen sin ser develadas en plenitud, conociéndose solamente los factores que incrementan el riesgo, aunque ello con una probabilidad de tipo estadístico, esto es, que de la exposición a alguno de ellos únicamente se deduce una posibilidad, mayor o menor, según el caso, pero raramente una certeza absoluta.
Es necesario destacar que no todas las anomalías genéticas derivan en compromisos para la salud, síndromes, deficiencia mental u otros cuadros que impliquen patologías severas o apreciables, sino que muchas de ellas son apenas evidentes y, a lo sumo, presentan pequeñas disfunciones sin mayores consecuencias.
Otras, por el contrario, resultan tan severas que normalmente hacen inviable el nacimiento o, en caso de producirse éste, la sobrevida durante un tiempo prolongado. Es decir que existe un rango muy variado de problemas genéticos que van desde impedir la vida hasta prácticamente no tener derivaciones.
Entre los problemas cromosómicos más usuales se hallan las trisomías y menos frecuentemente las monosomías. Las primeras se caracterizan porque el individuo, en lugar de contar con los 46 cromosomas de rigor, presenta 47, mientras que en las segundas se cuentan solamente 45.
Tanto unas como otras son, en general, inviables, excepto algunas excepciones.
Entre las trisomías, la más común es la 21, es decir, el Síndrome de Down. Otras posibles son la de Klinefelter (que presenta un cromosoma X supernumerario), el de Edwards (trisomía 18), el de Triple X y el de Patau (ubicada en el 13). En todas las demás, prácticamente ningún embarazo llega a término. En las raras ocasiones que ello ocurre, la sobrevida es efímera.
En lo que hace a las monosomías, la única viable es la de Turner, en la cual existe solamente un X.



Mosaicismo
Tanto en los casos de trisomía como en el de monosomía, una característica importante es que es posible que no todas las células las porten, sino que algunos individuos solamente poseen cierta cantidad de ellas con esa condición.
Cuando se da esta situación, se habla de mosaicismo. Ello deriva, obviamente, de “mosaico”, entre cuyas acepciones se encuentra la de referir a una obra compuesta de partes alternadas de distintos colores, como sucede, por ejemplo, con algunos pisos realizados con piezas con diversa conformación.
Suele creerse que los síntomas asociados a los diferentes síndromes que produce el número incorrecto de cromosomas deriva en versiones atenuadas de la dolencia de que se trate.
Tomando la totalidad de los casos, como tendencia, ello es así. Pero otro factor a tener en cuenta es dónde se ubican las células portadoras de trisomía, puesto que su distribución no es pareja en todo el organismo, sino que puede existir mayor concentración en determinados órganos, mientras que otros poseen unas pocas (o ninguna), por lo que existe disparidad respecto de las consecuencias del mosaicismo: al tiempo que algunos sujetos manifiestan síntomas menores (o, en ocasiones, ninguno), otros presentan alta intensidad en algunos de ellos y mucho menor en otros.
Ello no llama la atención, si se tiene en cuenta que, incluso en aquellas personas en las cuales la disfunción genética está generalizada, la gravedad de los síntomas varía entre una y otra y no todos sufren la totalidad de ellos ni al mismo tiempo, sino que cada uno, dentro del cuadro general respectivo, presenta sus peculiaridades.
El grado de afectación celular depende del momento en el que se produce la anomalía.
Si el problema ocurre como consecuencia de un defecto genético del gameto femenino o el masculino en el momento de su unión en el cigoto, o en las meiosis, no existe mosaicismo, sino un compromiso total. De allí en adelante, dependiendo de la etapa del proceso en la que se produzca la disrupción, la proporción se incrementa proporcionalmente: cuanto más temprano, mayor número de células afectadas.
La forma de saber el grado de afectación consiste en una prueba de laboratorio relativamente simple. Se extrae del paciente una pequeña cantidad de sangre y se examina un número limitado de células (usualmente 20, aunque pueden ser más) y se observa cuántas de ellas presentan trisomía y cuántas no. Suponiendo que se hayan utilizado 20, se determina el porcentaje. Si se hallan 4 con un número distinto del normal, se expresa que el paciente presenta un mosaicismo del 20%, y así sucesivamente.
Existen dos tipos de mosaicismo, el gonadal y el somático.
El primero es aquel en el cual se transmite la predisposición a la no disyunción (es decir, a la reproducción celular atípica) por medio de los gametos, ruptura que se da en algún momento de la mitosis. En este caso, el padre o la madre son “portadores sanos”, esto es, no presentan síntomas asociados a trisomía alguna y, por otro lado, es muy frecuente que, aun sometidos a pruebas para detectar disfunciones cromosómicas, no aparezca en ellas este defecto genético, por lo cual se puede transmitir a la descendencia, aunque no necesariamente a toda ella.
Respecto del somático, se trata del mosaicismo típico, el que se produce sin que exista antecedente alguno, sino por una mutación espontánea o inducida por diversos factores de riesgo.
Generalmente, el síndrome producto del mosaicismo no se transmite a la descendencia, salvo que estén afectadas las células que intervienen en la reproducción (es decir, las germinales). Esto es así porque, cuando se hereda, sigue el patrón de afectación de origen. Ello implica que si, por ejemplo, las células que presentan esta condición son las de la piel, serán solamente estas las que contengan la anomalía y no incidirán en las demás.
Hasta este punto, nos hemos enfocado en establecer las características generales del mosaicismo. A continuación, desarrollaremos brevemente las características asociadas a los síndromes y condiciones más comunes que se dan en él.



En el síndrome de Down
La trisomía 21 es la más frecuente de las alteraciones genéticas. En el 95% de los casos se produce por un error durante la meiosis, por lo cual la afectación celular es total.
En aproximadamente el 3% de los sujetos, se da por translocación y, en rigor de verdad, el recuento cromosómico puede ser normal, aunque con una característica distintiva: existe una copia, parcial o total, del cromosoma 21 adosada a otro (corrientemente, a uno de los del par 14).
Por fin, un número de ellos cercano al 2% presenta la forma de mosaicismo.
En este último, en algún momento de la mitosis, se produce una división defectuosa del par 21, por la cual, de las dos células resultantes, una queda con tres cromosomas y la otra con solamente uno. Esta última no es viable, no se reproduce y muere, mientras la que prospera es la otra.
En el caso de este Síndrome, existe otra manera de producirse el mosaicismo. El cigoto ya porta la trisomía 21 y en algún momento de la división celular se produce el efecto inverso del anterior, esto es, una o más líneas celulares pierden el cromosoma extra y de allí en más las células que se generen contienen el número correcto.
Como ya apuntáramos, también en el SD la variedad de la sintomatología es evidente, con y sin mosaicismo. Ello comprende desde los rasgos faciales hasta las patologías asociadas, dándose el fenómeno de que, ante diagnósticos con igual porcentaje, las características son diferentes para cada sujeto.
De todas maneras, la tendencia es a que el compromiso sea menor, sobre todo en lo que respecta a la deficiencia mental.
Algunos estudios, de los pocos que se han hecho sobre ello, dan cuenta de que en las mediciones que se han realizado, las personas con SD mosaico presentan mayor coeficiente intelectual, así como los CI más altos se encontraron en este grupo, por lo que se postula que puede afirmarse que exista una tendencia al mejor desempeño en este rubro, pese a que algunos individuos mostraban baja incidencia de neuronas trisómicas y CI alto y viceversa.
Ello lleva al consejo de que, por más que los estudios revelen bajo porcentaje de mosaicismo, no se descuiden ni la estimulación temprana ni las prevenciones propias hacia el Síndrome, dado que escaso no significa inexistente.



En el síndrome de Klinefelter
Decíamos que de los 23 pares de cromosomas, uno de ellos es el referido al sexo. En este Síndrome es este, precisamente, el que presenta la trisomía, la que puede darse bajo la forma de mosaicismo, bajo las mismas condiciones generales que lo definen.
También en él las características y los síntomas son diferentes entre individuos y existe la propensión a que ellos resulten más benignos cuanto menor sea el porcentaje de células afectadas, aunque, nuevamente, puede haber individuos con afección plena y escasos signos u otros con baja proporción y plenitud sintomática.
El SK es propio de los varones, que, en lugar de presentar el cromosoma XY, se observa XXY, por lo que muchos de sus signos característicos tienen que ver con aspectos sexuales (testículos pequeños, con poca emisión de testosterona, escaso vello, tendencia a desarrollar pechos, posible infertilidad) y otros, tales como talla mayor que el promedio familiar, en algunos casos también problemas del lenguaje y deficiencia mental, etc. En algunas oportunidades la sintomatología es muy atenuada o nula.
En su forma típica, afecta a 1 de 500/1.000 nacidos vivos. Pero la singularidad del Síndrome es que presenta variables más complejas (en 1 entre 50.000), puesto que existen casos de 48 cromosomas (XXXY) y hasta de 49 (XXXXY), en los cuales, mosaicismo o no, la sintomatología tiende a ser mucho más marcada, sobre todo en lo que hace a la deficiencia mental, severos problemas del habla y anormalidades en el esqueleto, por citar algunas.
Se trata de la segunda condición más frecuente producto de la trisomía y no es exclusiva del ser humano, sino que aparece en otros mamíferos. No es hereditario.



En el síndrome de Triple X
También ubicada en el cromosoma sexual, esta trisomía afecta exclusivamente a las mujeres, que presentan un tercer cromosoma X. Ocurre en aproximadamente 1 de cada 1.000 nacidas vivas.
Al igual que las otras, puede presentar formación de mosaico. Resulta corriente que, pese a no tratarse de una condición hereditaria, exista un error aleatorio en el momento de la formación del óvulo o del espermatozoide que aporte el X extra, aunque es más frecuente que ello ocurra durante la meiosis. Si sucede en cualquiera de las etapas posteriores de la división celular, entonces hay mosaicismo.
Se cree que, en los casos que no son consecuencia del error en las células parentales, ello se debe a que, para que pueda darse la diferenciación sexual (XX y XY), existe una inactivación azarosa de uno de los tres posibles X (y, obviamente, del Y que aporta el varón) para que dé como resultado un ser femenino. Cuando ello falla, se produce el Triple X.
En general, no se observan rasgos externos diferentes, al tiempo que los efectos del X extra tienden a ser leves y, en algunos casos, prácticamente inexistentes, aunque pueden apreciarse algunas características físicas (mayor estatura, tendencia a la microcefalia, pliegues de la piel junto a los ojos, entre otros) y un riesgo mayor que el del resto de la población a los problemas de aprendizaje, a la dislexia, al bajo tono muscular, a la baja coordinación motora, a problemas ováricos y a sufrir de escoliosis, por citar algunos.
Los casos de este Síndrome que se configuran como mosaicismo suelen presentar menos inconvenientes.



En el síndrome de Edwards
Este Síndrome se caracteriza por presentar una copia extra del cromosoma 18, que provoca una serie de malformaciones congénitas, que llevan a que muchos de ellos no lleguen al nacimiento y que la esperanza de vida de aquellos que lo logran sea, en promedio, de apenas cuatro meses. Solamente el 50% sobrevive a la primera semana y menos del 10% alcanza al año.
Su incidencia es de 1 en cada 6.000 nacimientos y afecta más al género femenino que al masculino, en una proporción de 3 a 1.
En el 95% de los casos, la trisomía es completa, mientras que el 2% presenta translocaciones y el 3% restante, mosaicismo.
Si bien no existen investigaciones al respecto, se presume que aquellos que logran una mayor sobrevida son los que presentan una mayor proporción de recuento cromosómico normal, aunque los síntomas resultan realmente serios, y van desde retraso mental profundo, hasta problemas en la alimentación, convulsiones, malformaciones, infecciones recurrentes, espina bífida, hipertensión, problemas cardíacos, etc.



En el síndrome de Patau
Se trata de la trisomía que se ubica en el cromosoma 13 y es una de las enfermedades más raras, puesto que se presenta en 1 de cada 10/12.000 nacimientos.
El 75% presenta trisomía completa, el 20% translocación y el 5% restante, mosaicismo.
Al igual que ocurre con el Síndrome de Edwards, la cantidad y la calidad de los problemas asociados, hace que la sobrevida, en el 80% de los casos, no alcance al primer año, aunque en 1994 se reportó como una rareza que un varón llegó a los 38 años con esa condición. El promedio se ubica alrededor de los tres meses. Pero otro factor a tener en cuenta es que entre el 80 y el 90% de ellos se cree que no llegan a término.
Malformaciones, cardiopatías, retraso mental severo, problemas renales, microcefalia, disfunciones motrices, tono muscular disminuido, convulsiones, onfalocele (usualmente en la base del ombligo, en donde protruyen las vísceras dentro de un saco), son algunos de los muchos problemas que suelen presentarse.
Generalmente, aquellos que presentan trisomía en mosaico expresan menor cantidad de síntomas y estos son relativamente más benignos, aunque, de todas maneras, las expectativas de vida y su calidad no son alentadoras.



En el síndrome de Turner
Como vimos, las células que presentan un cromosoma sin su par, en la inmensa mayoría de los casos, tienden a no prosperar. Si la afectación alcanza a la totalidad de las del nuevo ser, este no es viable.
La excepción a esta regla es la monosomía en el par sexual, específicamente en el X, que es lo que caracteriza al Síndrome, quizás porque el restante pueda paliar, de alguna manera, la falta del otro.
Por ello afecta solamente a mujeres, y se estima que su producción se da en 1 de cada 2.000 a 5.000 nacimientos.
La afectación celular puede ser total (aproximadamente, en el 60% de los casos), por ausencia del X, es posible que esté presente pero que no cumpla sus funciones (10%) o también resulta corriente que algunas presenten el problema y otras no (mosaicismo, 30%).
Entre los síntomas más corrientes se hallan: baja estatura, disfunción gonadal (no funcionan los ovarios, lo que conduce a amenorrea y frecuentemente esterilidad), problemas cardíacos, hipotiroidismo, diabetes, problemas de visión, cataratas, problemas renales, escoliosis, inconvenientes en la audición, propensión a enfermedades autoinmunes y ciertos déficits cognitivos (sobre todo en las áreas visoespacial, matemáticas y memoria) e inclusive algunos problemas conductuales entre muchos otros, aunque la mayoría muestre un coeficiente intelectual normal. Como en todos los demás síndromes reseñados, la amplitud de la severidad sintomática varía enormemente de individuo a individuo.
Aquellas mujeres con ST que presenten mosaicismo tienden a que sus síntomas sean de menor entidad. Por ejemplo, se citan varios casos en los cuales pueden llegar a menstruar hasta finales de los 20 años y hasta existen otros en que han podido concebir.
Raramente el ST, en cualquiera de sus tres formas, es hereditario, sino que obedece a una falla azarosa en algún momento de la división celular.
Las expectativas de vida son las normales, aunque es necesario prestar atención a las distintas patologías asociadas.



Epílogo
Pese a los avances de las últimas décadas, el ámbito de la Genética sigue presentando gran cantidad de misterios, como es el de los defectos genéticos azarosos, cuya disrupción no encuentra todavía una explicación que permita comprenderlos y, sobre todo, prevenirlos y, en última instancia, revertirlos, más allá de algunos factores externos que, se cree, pueden propiciarla.
Existen miles de estudios en todo el mundo dedicados a descifrar la interrelación entre los cromosomas, sus genes y las sustancias que ellos regulan, puesto que lograr esto implicará poder mejorar la salud de las personas que portan no solamente estos síndromes, sino la de muchas otras que padecen distintas patologías.
Por el momento, lo único posible es ocuparse de aliviar los distintos síntomas y brindar la mayor contención posible para todos, incluidos quienes rodean a aquellos que padecen.



Ronaldo Pellegrini
ronaldopelle@yahoo.com.ar

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